Para comprender mejor
la embriología es necesario entender los procesos moleculares relacionados con
los cambios morfológicos.
Procesos moleculares fundamentales en el desarrollo
La mayoría de los
procesos en el desarrollo están mediados por moléculas señalizadoras, las
cuales se encuentran en el medio extracelular y producen efectos sobre otras
células que pueden estar cerca o a distancia. La mayoría de estas moléculas
pertenecen a grandes familias de proteínas similares llamadas factores de crecimiento. Estas
moléculas se unen a un ligando y producen una cascada de fenómenos, llamada transducción de señal.
El fin de estas
moléculas es el activar factores de transcripción para permitir la
transcripción de genes específicos en diversos tipos celulares.
Factores de transcripción
Son proteínas con
dominios que se unen al ADN en regiones promotoras o potenciadoras de genes
específicos, así mismo tienen una región que interactúa con la polimerasa II
del ARN o con otros factores para controlar así el número de RNAm que se
produce. Se clasifican en familias que pueden ser generales o específicas a
tipos celulares o en fases del desarrollo.
También son
clasificados de acuerdo al tipo de motivo que usan para unirse al DNA:
-
Proteína básica hélice-lazo-hélice: Contiene una
corta banda de aminoácidos en la que dos hélices están separadas por un lazo
aminoacídico. Esta secuencia junto con otra básica adyacente le permiten unirse
al ADN.
-
Proteínas con dedo de zinc: En estas proteínas
las unidades de cisteina e histidina situadas de manera regular están unidas
por iones de zinc, originando el plegamiento de la cadena polipeptídica de
manera digitiforme. Los miembros mas importanrtes de estas famila son los
receptores nucleares ( Receptores a estrógenos, andrógenos y ácido retinoico)
Proteínas homeodominio y la secuencia homeobox
Las proteínas
homeodominio son uno de los tipos principales de factoras de transcripción.
Estas proteínas contienen un homeodominio con un alto grado de conservación
formado por 60 aminoácidos del tipo hélice-lazo-hélice. Los 180 nucleótidos que
codifican el homeodominio, se denominan homeobox.
Genes Hox
Estos genes están muy
implicados en la segmentación rostrocaudal del cuerpo y su expresión tiene
lugar bajo ciertas reglas muy regulares. Se activan en dirección 3’-5’ lo que implica que los genes 3’ se expresen antes que los 5’ y en regiones más cercanas a
la cabeza. En general, la mutación en estos genes, dan como resultado ganancia
o pérdida de función; las mutaciones con
pérdida de función, causan transformaciones estructurales
posteroanteriores; las mutaciones con
ganancia de función, causan transformaciones estructurales
anteroposteriores. La expresión de estos genes, tiene lugar en regiones muy
variadas, y parece ser que su función es el establecimiento de diversas
estructuras a lo largo del eje corporal principal; por separado dirigen la
formación de estructuras no axiales.
Las familias génicas Engrailed
y Lim, no sólo contienen una homeosecuencia, sino además otras
secuencias conservadas. Estas familias están constituidas por unos pocos
miembros en cada grupo, peor otras como los genes POU y Paired (Pax) son familias extensas y su miembros se expresan en muchas
estructuras en desarrollo.
Genes Pax
Están implicados en
muchos aspectos del desarrollo en mamíferos, son homólogos a los genes pair-rule de la Drosophila. Todas las proteínas Pax contienen un
dominio paired que se une al ADN.
Desempeñan funciones
en los órganos de los sentidos y el sistema nervioso en desarrollo y además, en
procesos de diferenciación celular que implican transformaciones
epitelio-mesenquimatosas.
Genes Sox
Sus componentes
tienen en común un domino HMG (grupo
de movilidad alta) en la proteína. Actúan junto con otros factores de
transcripción para modificar la expresión de sus genes diana. Por su gran
número, estos genes se expresan en una gran cantidad de fases a lo largo del
desarrollo embrionario.
Otros Factores
La famihia genética POU tiene una región que codifica a 75
aminoácidos que se une al ADN.
Las proteínas Lim, constituyen una gran familia de
proteínas homeodominio; unas se unen al ADN nuclear y otras están en el
citoplasma. Estas proteínas participan en alguna fase de la formación de todo
el cuerpo. Su ausencia da origen a
embriones sin cabeza.
Lks genes T-box son los que inducen la formación
de la capa germinal mesodérmica y a la especificación de los miembros
anteriores y posteriores.
Los genes Dlx, desempeñan funciones importantes en los procesos de
establecimiento de los ejes corporales, estos genes actúan en parejas y
muestran qna estrecha asociación con los Hox.
Moléculas señalizadoras
Se denominan en
ocasiones citocinas y son factores
de crecimiento glucoprotéicos o polipeptídicos e intervienen en la mayor parte
de las interacciones celulares de los embriones. El primer factor de
crecimiento estudiado fue el factor de
crecimiento nervioso, por allá de 1950.
Las familias más
importantes son:
-
TGF-
-
FGF
-
Proteínas Hedgehog
Familia TGF-
Esta superfamilia
desempeña importantes funciones desde la embriogénesis hasta la vida postnatal.
TGF-1, es un dímero unido por un puente disulfuro sintetizado por
un par de precursores inactivos de 390 aminoácidos. Tras su excreción fuera de
la célula, la prorregión permanece unida a una región bioactiva haciendo que la
molécula se encuentre en estado latente; sólo adquiere su actividad biológica tras
la disociación entre la prorregión y la región bioactiva.
Familia FGF
En 1974 se descubrió
que FGF estimula el crecimiento de los fibroblastos en cultivo. Esta familia
tiene más de 10 miembros. Desempeñan funciones importantes en fases diversas
del desarrollo embrionario, así como en
la vida postnatal (estimulación del crecimiento capilar).
Familia Hedgehog
Esta familia es una
de las más poderosas que se conocen a la fecha. Uno de sus miembros, sonic hedgehog, es de suma importancia
en múltiples aspectos del desarrollo embrionario, influye, entre otras cosas, en formación de la notocorda.
Familia W nt
Está relacionada con
el gen de polaridad segmentaria Wingless de
Drosophila y desempeña gran cantidad
de funciones.
En la actualidad, la
embriología molecular estudia como ciertas moléculas señalizadoras inhiben a
otras. Hay evidencias de que moléculas señalizadoras como sonic hedgehog y
algunas moléculas de la familia FGF, son reguladores positivos del crecimiento,
mientras que otros como algunos miembros de la familia BMP (proteína mofogénica
ósea), actúan como reguladores negativos del mismo. El desarrollo embrionario
normal requiere ambos mecanismos.<+o:p>
Moléculas receptoras
Estas moléculas son
el blanco de las moléculas señalizadoras. Los receptores generalmente se
encuentran en la membrana celular, sin embargo algunos de ellos son
intracelulares.
Los receptores de
membrana, son proteínas transmembrana (proteínas integrales), su región
extracelular tiene una zona para el ligando; cuando este se une al receptor, se
produce un cambio conformacional que puede originar 2 cosas:
1. Una actividad intrínseca de la proteincinasa
2. Activación de un segundo mensajero para activar proteincinasas
citoplasmáticas
Transducción de la señal
Es el proceso
mediante el cual la señal proporcionada a través del mensajero, es traducida a respuesta celular. Se inicia cuando el
ligando (primer mensajero) se une al receptor y cambia su conformación.
En el caso de los
receptores que no tienen actividad proteincinasa intrínseca, esta unión
estimula una cascada que induce la formación de un segundo mensajero que actúa
proteincinasas citoplasmáticas.
Una cascada típica
consiste en:
- Receptor activado actuando a través de proteínas G (proteínas que se unen
a guanosín-trifosfato y guanosin-difosfato)
- Estimulación de una enzima efectora (ej.
Adenilato ciclasa) para convertir a las moléculas precursoras en segundos
mensajeros.
- Segundos mensajeros activan proteincinasas
citoplasmáticas
- Inducción de fosforilaciones en proteínas diana (blanco)
- Efecto sobre la transcripción del ADN
Acido retinoico
El ácido retinoico (metabolito del retinol
(vitamina A)) junto con la vitamina A tienen funciones muy importantes durante
el desarrollo embrionario. Su ausencia o exceso dan origen a una amplia gama de
malformaciones congénitas graves, que pueden afectar cara, ojos, el
rombencéfalo, miembros y sistema urogenital. Esto se debe a que afectan la
acción de algunos genes Hox. El ácido retinóico es tan poderoso que es capaz de
producir la aparición de miembros adicionales.
Genes que intervienen en el desarrollo y cáncer
Algunos genes que
actúan de manera normal en el desarrollo embrionario, cuando mutan dan origen a
cánceres. Hay 2 clases de genes implicados en la formación tumoral: potooncogenes y genes supresores de tumores.
Los primeros inducen
la formación tumoral a través de alelos dominantes de ganancia de función y
causan una desregulación en el crecimiento.
La otra clase de genes, suelen actuar limitando la frecuencia de las
divisiones celulares. Estos genes con alelo recesivo de pérdida de función no
pueden detener la división celular, lo que hacen es actuar inhibiendo a genes
que se salen de control.
