13 de marzo de 2012

Bases moleculares

Para comprender mejor la embriología es necesario entender los procesos moleculares relacionados con los cambios morfológicos.

Procesos moleculares fundamentales en el desarrollo

La mayoría de los procesos en el desarrollo están mediados por moléculas señalizadoras, las cuales se encuentran en el medio extracelular y producen efectos sobre otras células que pueden estar cerca o a distancia. La mayoría de estas moléculas pertenecen a grandes familias de proteínas similares llamadas factores de crecimiento. Estas moléculas se unen a un ligando y producen una cascada de fenómenos, llamada transducción de señal.

El fin de estas moléculas es el activar factores de transcripción para permitir la transcripción de genes específicos en diversos tipos celulares.

Factores de transcripción

Son proteínas con dominios que se unen al ADN en regiones promotoras o potenciadoras de genes específicos, así mismo tienen una región que interactúa con la polimerasa II del ARN o con otros factores para controlar así el número de RNAm que se produce. Se clasifican en familias que pueden ser generales o específicas a tipos celulares o en fases del desarrollo.

También son clasificados de acuerdo al tipo de motivo que usan para unirse al DNA:

-        Proteína básica hélice-lazo-hélice: Contiene una corta banda de aminoácidos en la que dos hélices  están separadas por un lazo aminoacídico. Esta secuencia junto con otra básica adyacente le permiten unirse al ADN.

-        Proteínas con dedo de zinc: En estas proteínas las unidades de cisteina e histidina situadas de manera regular están unidas por iones de zinc, originando el plegamiento de la cadena polipeptídica de manera digitiforme. Los miembros mas importanrtes de estas famila son los receptores nucleares ( Receptores a estrógenos, andrógenos y ácido retinoico)

Proteínas homeodominio y la secuencia homeobox

Las proteínas homeodominio son uno de los tipos principales de factoras de transcripción. Estas proteínas contienen un homeodominio con un alto grado de conservación formado por 60 aminoácidos del tipo hélice-lazo-hélice. Los 180 nucleótidos que codifican el homeodominio, se denominan homeobox.

Genes Hox

Estos genes están muy implicados en la segmentación rostrocaudal del cuerpo y su expresión tiene lugar bajo ciertas reglas muy regulares. Se activan en dirección 3’-5’ lo que implica que los genes 3’ se expresen antes que los 5’ y en regiones más cercanas a la cabeza. En general, la mutación en estos genes, dan como resultado ganancia o pérdida de función; las mutaciones con pérdida de función, causan transformaciones estructurales posteroanteriores; las mutaciones con ganancia de función, causan transformaciones estructurales anteroposteriores. La expresión de estos genes, tiene lugar en regiones muy variadas, y parece ser que su función es el establecimiento de diversas estructuras a lo largo del eje corporal principal; por separado dirigen la formación de estructuras no axiales.

Las familias génicas Engrailed y Lim, no sólo contienen una homeosecuencia, sino además otras secuencias conservadas. Estas familias están constituidas por unos pocos miembros en cada grupo, peor otras como los genes POU y Paired (Pax) son familias extensas y su miembros se expresan en muchas estructuras en desarrollo.

Genes Pax

Están implicados en muchos aspectos del desarrollo en mamíferos, son homólogos a los genes pair-rule de la Drosophila. Todas las proteínas Pax contienen un dominio paired que se une al ADN.
Desempeñan funciones en los órganos de los sentidos y el sistema nervioso en desarrollo y además, en procesos de diferenciación celular que implican transformaciones epitelio-mesenquimatosas.

Genes Sox

Sus componentes tienen en común un domino HMG (grupo de movilidad alta) en la proteína. Actúan junto con otros factores de transcripción para modificar la expresión de sus genes diana. Por su gran número, estos genes se expresan en una gran cantidad de fases a lo largo del desarrollo embrionario.

Otros Factores

La famihia genética POU tiene una región que codifica a 75 aminoácidos que se une al ADN.
Las proteínas Lim, constituyen una gran familia de proteínas homeodominio; unas se unen al ADN nuclear y otras están en el citoplasma. Estas proteínas participan en alguna fase de la formación de todo el cuerpo. Su ausencia da origen a embriones sin cabeza.
Lks genes T-box son los que inducen la formación de la capa germinal mesodérmica y a la especificación de los miembros anteriores y posteriores.
Los genes Dlx, desempeñan funciones importantes en los procesos de establecimiento de los ejes corporales, estos genes actúan en parejas y muestran qna estrecha asociación con los Hox.

Moléculas señalizadoras

Se denominan en ocasiones citocinas y son factores de crecimiento glucoprotéicos o polipeptídicos e intervienen en la mayor parte de las interacciones celulares de los embriones. El primer factor de crecimiento estudiado fue el factor de crecimiento nervioso, por allá de 1950.
Las familias más importantes son:

-        TGF-
-        FGF
-        Proteínas Hedgehog

Familia  TGF-

Esta superfamilia desempeña importantes funciones desde la embriogénesis hasta la vida postnatal. TGF-1, es un dímero unido por un puente disulfuro sintetizado por un par de precursores inactivos de 390 aminoácidos. Tras su excreción fuera de la célula, la prorregión permanece unida a una región bioactiva haciendo que la molécula se encuentre en estado latente; sólo adquiere su actividad biológica tras la disociación entre la prorregión y la región bioactiva.


Familia FGF

En 1974 se descubrió que FGF estimula el crecimiento de los fibroblastos en cultivo. Esta familia tiene más de 10 miembros. Desempeñan funciones importantes en fases diversas del desarrollo embrionario,  así como en la vida postnatal (estimulación del crecimiento capilar).

Familia Hedgehog

Esta familia es una de las más poderosas que se conocen a la fecha. Uno de sus miembros, sonic hedgehog, es de suma importancia en múltiples aspectos del desarrollo embrionario, influye, entre  otras cosas, en formación de la notocorda.


Familia W nt

Está relacionada con el gen de polaridad segmentaria Wingless de Drosophila y desempeña gran cantidad de funciones.

En la actualidad, la embriología molecular estudia como ciertas moléculas señalizadoras inhiben a otras. Hay evidencias de que moléculas señalizadoras como sonic hedgehog y algunas moléculas de la familia FGF, son reguladores positivos del crecimiento, mientras que otros como algunos miembros de la familia BMP (proteína mofogénica ósea), actúan como reguladores negativos del mismo. El desarrollo embrionario normal requiere ambos mecanismos.<+o:p>

Moléculas receptoras

Estas moléculas son el blanco de las moléculas señalizadoras. Los receptores generalmente se encuentran en la membrana celular, sin embargo algunos de ellos son intracelulares.
Los receptores de membrana, son proteínas transmembrana (proteínas integrales), su región extracelular tiene una zona para el ligando; cuando este se une al receptor, se produce un cambio conformacional que puede originar 2 cosas:
1.      Una actividad intrínseca de la proteincinasa
2.      Activación de un segundo mensajero para activar proteincinasas citoplasmáticas

Transducción de la señal

Es el proceso mediante el cual la señal proporcionada a través del mensajero, es traducida a respuesta celular. Se inicia cuando el ligando (primer mensajero) se une al receptor y cambia su conformación.
En el caso de los receptores que no tienen actividad proteincinasa intrínseca, esta unión estimula una cascada que induce la formación de un segundo mensajero que actúa proteincinasas citoplasmáticas.

Una cascada típica consiste en:

  1. Receptor activado actuando a través de proteínas G (proteínas que se unen a guanosín-trifosfato y guanosin-difosfato)
  2. Estimulación de una enzima efectora (ej. Adenilato ciclasa) para convertir a las moléculas precursoras en segundos mensajeros.
  3. Segundos mensajeros activan proteincinasas citoplasmáticas
  4. Inducción de fosforilaciones en proteínas diana (blanco)
  5. Efecto sobre la transcripción del ADN


Acido retinoico

 El ácido retinoico (metabolito del retinol (vitamina A)) junto con la vitamina A tienen funciones muy importantes durante el desarrollo embrionario. Su ausencia o exceso dan origen a una amplia gama de malformaciones congénitas graves, que pueden afectar cara, ojos, el rombencéfalo, miembros y sistema urogenital. Esto se debe a que afectan la acción de algunos genes Hox. El ácido retinóico es tan poderoso que es capaz de producir la aparición de miembros adicionales.

Genes que intervienen en el desarrollo y cáncer

Algunos genes que actúan de manera normal en el desarrollo embrionario, cuando mutan dan origen a cánceres. Hay 2 clases de genes implicados en la formación tumoral: potooncogenes y genes supresores de tumores.
Los primeros inducen la formación tumoral a través de alelos dominantes de ganancia de función y causan una desregulación en el crecimiento.
La otra clase de genes, suelen actuar limitando la frecuencia de las divisiones celulares. Estos genes con alelo recesivo de pérdida de función no pueden detener la división celular, lo que hacen es actuar inhibiendo a genes que se salen de control.

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